10:00 Daniel Enriquez de Guevara

Naloxegol lindert opiatinduzierte Obstipation


aerzteblatt.de

Ann Arbor – Eine pegylierte Variante des Opioid-Antagonisten Naloxon kann die bei der Opiattherapie häufigen Obstipationen lindern, ohne die analgetische Wirkung im Gehirn zu gefährden. Dies geht aus zwei Phase III-Studien im New England Journal of Medicine(2014; doi: 10.1056/NEJMoa1310246) zurück, die zur Zulassung des Wirkstoffs in den USA und Europa führen könnten.
Bei den meisten Patienten kommt es unter der Behandlung mit Opioid-Analgetika zur Obstipation. Der Grund ist die Stimulation der µ-Rezeptoren im Darmbereich, die die Magenentleerung verlangsamt, die Peristaltik hemmt und die Wassersekretion im Kolon hemmt.
Opiat-Antagonisten wie Naloxon könnten dies verhindern, doch dann ginge auch die analgetische Wirkung verloren. Außerdem ist Naloxon nur kurzzeitig wirksam. Beide Nachteile, die kurze Wirkung und die Aufhebung der zentralen Wirkung, können durch eine chemische Bindung mit Polyethylenglycol (PEG) verhindert werden. Die Pegylierung verzögert nicht nur den Abbau von Naloxon, sie verhindert auch, dass das Molekül die Bluthirnschranke überwindet.
Der von der kalifornischen Firma Nektar Therapeutics entwickelte Wirkstoff Naloxegol wurde vom Konzern AstraZeneca in einer Reihe von Studien klinisch geprüft. Im Zentrum standen dabei zwei Phase III-Studien KODIAC-04 mit 652 und KODIAC-05 mit 700 Teilnehmern, bei denen es bei der Behandlung von (nicht durch Krebs ausgelösten) Schmerzen zu einer schweren Obstipation (weniger als 3 Stuhlgänge pro Woche mit hartem Stuhl, inkompletter Entleerung und anorektaler Verstopfung) gekommen war.

Wie das Team um William Chey vom University of Michigan Health System mitteilt, steigerte die tägliche Einnahme von 25 mg Naloxegol in beiden Studien den Anteil der Patienten, die mehr als 3 Stuhlgänge pro Woche erzielten, um 10 bis 15 Prozentpunkte. In einer Studie (KODIAC-04) erwies sich in diesem Endpunkt bereits die halbe Dosis von 12,5 mg als effektiv. Naloxegol erhöhte auch den Anteil der Patienten mit spontanen Stuhlgängen (ohne Laxanzien). Außerdem berichteten die Patienten über eine weichere Konsistenz des Stuhls.
Die häufigsten Nebenwirkungen waren gastrointestinaler Natur. Neben Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen kam es auch zu Schmerzen in Abdomen und Rücken. Die Häufigkeit war dosisabhängig. Schwere Komplikationen wurden im Zusammenhang mit der Medikation nicht beobachtet. Sofern sich auch die Arzneimittelbehörden in den USA und Europa von der Sicherheit des pegylierten Opioid-Antagonisten überzeugen lassen – der Hersteller hat bei der FDA und der EMA Zulassungsanträge eingereicht – dürfte in absehbarer Zeit neben den Laxanzien eine weitere Option zur Behandlung der opioid-induzierten Obstipation zur Verfügung stehen.

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