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Melanom: Immuntherapien zeigen langfristige Wirkungen

aerzteblatt.de

Paris/New Haven/Los Angeles – Die Immuntherapie, die die natürliche Krebsabwehr des Immunsystems verstärkt, hat die Überlebenszeiten von Patienten mit malignem Melanom deutlich verlängert. Nach Ipilimumab erzielten mit Nivolumab und Pembrolizumab weitereWirkstoffe eine teilweise deutliche Verlängerung der Überlebenszeiten. Ipilimumab wurde bereits in der adjuvanten Therapie erprobt. Die auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology in Chicago vorgestellte Studie zeigt jedoch die teilweise erheblichen Toxizitäten der neuen Wirkstoffe auf.

Das im August 2011 als Yervoy eingeführte Ipilimumab hat nach Ansicht der meisten Krebsexperten die Behandlung des malignen Melanoms verändert. Hatten Patienten mit einem metastasierten Melanom zuvor nur eine Lebenserwartung von wenigen Monaten, dürfen sie jetzt auf mehrere zusätzliche Lebensjahre hoffen.

Der gegen das Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4 gerichtete Antikörper Ipilimumab löst eine „Bremse“ des Immunsystems, die eine verstärkte Immunabwehr der Melanomzellen auslöst und so den Tumor zurückdrängt. Ipilimumab schont allerdings auch körpereigene Zellen nicht.

Gefürchtet sind Colitis, Hepatitis sowie hormonelle Störungen der Schilddrüse und der Hypophyse. Todesfälle sind möglich. Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung sind häufig bereit, die Risiken auf sich zu nehmen. In einer adjuvanten Situation ist dies nicht unbedingt der Fall, wie die Studie EORTC 18071 zeigt, die der Hersteller Bristol-Myers Squibb weltweit in 97 Zentren (darunter zehn in Deutschland) durchführen ließ.

Bei den 951 Teilnehmern der placebokontrollierten Studie waren bereits regionale Lymphknoten von Metastasen befallen. In diesem Stadium III besteht nach der Resektion ein hohes Risiko auf spätere Fernmetastasen. Die adjuvante Immuntherapie soll dies verhindern und damit die Heilungschancen der Patienten verbessern.

Die vier Therapiezyklen mit Ipilimumab waren hier effektiv. Wie das Team um Alexander Eggermont vom Krebsinstitut Gustave Roussy in Paris mitteilte, waren unter Ipilimumab nach 3 Jahren noch 46,5 Prozent ohne Tumorrezidiv gegenüber 34,8 Prozent im Placebo-Arm. Bis zum erneuten Auftreten des Tumors vergingen im Mittel 26,1 gegenüber 17,1 Prozent im Placebo-Arm.

Die Autoren errechnen eine  Hazard Ratio von 0,75, die bei einem 95-Prozent-Konfidenz­intervall von 0,64 bis 0,90 signifikant war. Der Vorteil war bei Patienten mit lediglich mikroskopischem Befall der Lymphdrüsen größer (Hazard Ratio 0,66) als bei Patienten mit makroskopisch sichtbaren Lymphknotenmetastasen (Hazard Ratio 0,83). Damit ist die Effektivität von Ipilimumab in der adjuvanten Therapie im Stadium III des Melanoms erwiesen. Die Zulassungsbehörden dürften einer Indikationserweiterung zustimmen.

Für die Verbesserung der Überlebenschancen mussten die Patienten jedoch erhebliche Toxizitäten ertragen: Bei 15,9 Prozent kam es zu gastrointestinalen, bei 10,6 Prozent zu hepatischen und bei 8,5 Prozent zu endokrinen Störungen, die für mehr als die Hälfte der Patienten nicht erträglich waren: 52 Prozent brachen die Therapie vorzeitig ab. Fünf Patienten (1,1 Prozent) starben an den Folgen der Therapie.

Bei einem fernmetastasierten Melanom kann Ipilimumab das Krebsleiden nicht heilen. Die Überlebenszeit der Patienten kann allerdings verlängert werden. In der Studie, die 2011 zur Zulassung führte, stieg die durchschnittliche Überlebenszeit von 6,5 auf 10 Monate. Eine weitere Steigerung verspricht die Kombination mit einem zweiten Wirkstoffdes gleichen Herstellers.

Der monoklonale Antikörper Nivolumab blockiert den sogenannten PD-1-Rezeptor. PD-1 steht für „programmed cell death 1“. Über diesen Signalweg werden normalerweise T-Zellen ausgeschaltet, um eine Überreaktion des Immunsystems zu vermeiden. Nivolumab löst also wie Ipilimumab eine Bremse des Immunsystems, wenn auch an anderer Stelle. Bereits auf der letztjährigen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology wurden vielversprechende Ergebnisse zur Kombinationstherapie vorgestellt (NEJM 2013; 369: 122-133).

In dieser Studie waren 53 Patienten mit fernmetastasierten Melanomen gleichzeitig mit Ipilimumab und Nivolumab behandelt worden. Bei 22 Patienten sprach die Therapie an. Die Tumormassen schrumpften teilweise um 80 Prozent oder mehr. Dies hatte, wie das Team um Mario Sznol von der Yale School of Medicine in New Haven jetzt mitteilt, hohe Überlebensraten von 85 Prozent nach einem Jahr und 79 Prozent nach zwei Jahren zur Folge.

In der laufenden Phase II/III-Studie sollen die Überlebensraten sogar 94 Prozent nach einem Jahr und 88 Prozent nach zwei Jahren betragen haben. Die Kombination geht allerdings auch mit einer erheblichen Toxizität einher. Bereits im letzten Jahr berichtete die Gruppe, dass 53 Prozent der Patienten Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 erlitten hatten. Todesfälle waren damals allerdings nicht zu beklagen. Der Hersteller darf sich nach dem Abschluss der laufenden Phase II/III-Studie gute Chancen auf eine Zulassung aus­rechnen.

Auf eine baldige Zulassung hofft auch die Firma Merck (in Deutschland MSD), die in Chicago erste Ergebnisse einer Phase I-Studie zu dem PD-1-Antikörper MK-3475 (Pembrolizumab) vorstellen ließ. An der Studie hatten 411 Patienten mit fernme­tastasiertem Melanom teilgenommen. Darunter waren auch 221 Patienten, die zuvor mit Ipilimumab behandelt worden waren.

Selbst bei diesen Patienten erzielte Pembrolizumab häufig noch eine Remission. Das Team um Antoni Ribas von der David Geffen School of Medicine in Los Angeles gibt die geschätzte Ein-Jahres-Überlebensrate mit 65 Prozent an für Patienten, die mit Ipilimumab vorbehandelt waren. Bei den nicht mit Ipilimumab vorbehandelten Patienten betrug die Ein-Jahres-Überlebensrate sogar 74 Prozent.

Auch Pembrolizumab geht mit erheblichen Nebenwirkungen einher. Die Autoren geben die Häufigkeit von Grad 3/4-Toxizitäten mit 12 Prozent an. Todesfälle sind jedoch nicht eingetreten. Die US-Arzneibehörde FDA betrachtet Pembrolizumab als möglichen Therapiedurchbruch und hat dem Hersteller im Mai eine beschleunigte Bearbeitung desZulassungsantrags zugesagt. Ein Zulassungsantrag bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA ist laut Hersteller geplant.