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Compuestos de 'Chaperona' ofrecen una nueva aproximación al tratamiento de Alzheimer

El equipo de investigadores del Columbia University Medical Center (CUMC), del Weill Cornell Medical College, y de la Universidad de Brandeis ha ideado un enfoque totalmente nuevo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que implica el llamado complejo proteico retromer. El retromer juega un papel vital en las neuronas, dirige a la proteína precursora amiloide (APP) lejos de una región de la célula donde se escinde el APP, creando el subproducto beta-amiloide potencialmente tóxico, que se piensa que contribuye al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

Usando el cribado virtual, los investigadores identificaron una nueva clase de compuestos, denominados chaperonas farmacológicas, que pueden aumentar significativamente los niveles del retromer y disminuir los niveles de la beta-amiloide en las neuronas del hipocampo cultivadas, sin toxicidad celular aparente. El estudio fue publicado hoy en la edición digital de la revista Nature Chemical Biology.

"Nuestros hallazgos identifican una nueva clase de agentes farmacológicos que se han diseñado para tratar la enfermedad neurológica apuntando a un defecto en la biología celular, en lugar de un defecto en la biología molecular", dijo Scott Small, MD, el Boris y Rose Katz Profesor de Neurología, Director del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer del Instituto Taub para la Investigación sobre la Enfermedad de Alzheimer y el Envejecimiento Cerebral en el CUMC, y autor principal del artículo. "Este enfoque puede llegar a ser más seguro y más eficaz que los tratamientos convencionales para la enfermedad neurológica, que normalmente se dirigen a las proteínas individuales."

En 2005, el Dr. Small y sus colegas mostraron que el retromer es deficiente en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer. En las neuronas cultivadas, demostraron que la reducción de los niveles del retromer aumentaron los niveles de la beta-amiloide, al tiempo que el aumento de los niveles del retromer tuvieron el efecto contrario. Tres años más tarde, se demostró que la reducción del retromer tuvo el mismo efecto en modelos animales, y que estos cambios dieron lugar a síntomas del tipo Alzheimer. Anomalías en el retromer también se han observado en la enfermedad de Parkinson.

En los debates de una reunión científica, el Dr. Small y los coautores senior Gregory A. Petsko, DPhil, Arthur J. Mahon Profesor de Neurología y Neurociencias en el Feil Family Brain and Mind Research Institute y director del Helen and Robert Appel Alzheimer´s Disease Research Institute del Weill Cornell Medical College, y Dagmar Ringe, PhD, Harold y Bernice Davis Profesor en los Departamentos de Bioquímica y Química y en el Centro de Investigación de Ciencias Médicas Básicas Rosenstiel de la Universidad de Brandeis, comenzaron a preguntarse si había una manera de estabilizar el retromer (es decir, evitar que se degrade) y reforzar su función."La idea de que sería beneficioso para proteger la estructura de una proteína es la que la naturaleza lo inventó hace mucho tiempo", dijo el Dr. Petsko. "Estamos aprendiendo a como hacer este farmacológicamente." 

Otros investigadores ya habían determinado la estructura tridimensional del retromer. "Nuestro reto era encontrar moléculas pequeñas o chaperonas farmacológicas que pudieran unirse al punto débil del retromer y estabilizar todo el complejo de proteínas", dijo el Dr. Ringe.

Esto se logró mediante el cribado virtual o in silico, cribando compuestos químicos conocidos, y simulando cómo los compuestos pueden acoplarse a la proteína compleja retromer. (En el cribado convencional, los compuestos se probaron físicamente para ver si interactuaban con el objetivo previsto, un proceso costoso y largo.) La revisión identificó 100 posibles candidatos a estabilizadores del retromer, 24 de los cuales se mostraron particularmente prometedores. De ellos, un compuesto, llamado R55, se descubrió que aumentaba significativamente la estabilidad del retromer cuando el complejo se sometió a estrés por el calor.

Luego, los investigadores observaron cómo el R55 afectó a las neuronas del hipocampo, una estructura cerebral clave implicada en el aprendizaje y la memoria. "Una de las preocupaciones era que este compuesto podría ser tóxico," dijo el Dr. Diego Berman, profesor asistente de patología clínica y biología celular en la CUMC y uno de los autores. "Pero se descubrió que el R55  era relativamente no tóxico en las neuronas del ratón en el cultivo celular."

Más importante, un experimento posterior mostró que el compuesto incrementó significativamente los niveles del retromer y la disminución de los niveles de la beta amiloide en las neuronas cultivadas tomadas de ratones sanos y de un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores están probando los efectos clínicos del R55 en el modelo actual del ratón.

"Las probabilidades de que este compuesto particular funcione son bajas, pero el estudio proporciona una prueva de principio para la eficacia de las chaperonas farmacológicas en el retromer," dijo el Dr. Petsko. "Si bien estamos probando el R55, estaremos desarrollando análogos químicos con la esperanza de encontrar compuestos que sean más eficaces."

Traducido por IACES Noticias

Título original "'Chaperone' compounds offer new approach to Alzheimer's treatment